O diagnóstico é feito através do reconhecimento pelo médico de um ou mais dos sintomas tipicos da doença. Ao mesmo tempo, como algumas alterações nos exames de sangue e urina são muito características, eles também são habitualmente utilizados para a definição final do diagnóstico.
Exames comuns de sangue e urina são úteis não só para o diagnóstico da doença, mas também são muito importantes para definir se há atividade do LES. Embora não exista um exame que seja exclusivo do LES (100% específico), a presença do exame chamado FAN (fator ou anticorpo antinuclear), principalmente com títulos elevados, em uma pessoa com sinais e sintomas característicos de LES, permite o diagnóstico com muita certeza.
Outros testes laboratoriais como os anticorpos anti-Sm e anti-DNA são muito específicos, mas ocorrem em apenas 40% a 50% das pessoas com LES. Ao mesmo tempo, alguns exames de sangue e/ou de urina podem ser solicitados para auxiliar não no diagnóstico do LES, mas para identificar se há ou não sinais de atividade da doença.
A Portaria nº100/ 2013 publicada pelo Ministério da Saúde estabelece o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas referente ao Lúpus Eritematoso Sistêmico. O documento tem a finalidade de orientar e auxiliar os médicos no diagnóstico e tratamento da doença.